【中心科研】Translational Psychiatry|中山三院脑病中心阐述抗GABAA受体自身免疫脑炎个体化治疗新策略
近日，中山大学附属第三医院脑病中心邱伟教授团队在Nature 子刊Translational Psychiatry (中科院一区TOP) 发表题为 “Individualized therapy guided by single-cell sequencing in anti-GABAAR encephalitis”的研究论文。中山大学附属第三医院脑病中心舒崖清为论文第一作者，南方医科大学黄仲曦、江西中医药大学彭富华，中山大学附属第三医院脑病中心邱伟为论文共同通讯作者。
原文链接 https://doi.org/10.1038/s41398-025-03300-y
研究背景
抗GABAA受体脑炎是一种罕见的自身免疫性脑炎，以意识障碍、癫痫持续状态和精神行为异常为主要表现，部分患者对治疗反应不佳，临床预后差。其发病机制尚不明确，亟需探索个体化治疗策略。
研究结果
1.单细胞测序发现异常克隆CD8+ T细胞群
通过对比患者与健康人外周血及脑脊液单细胞数据，研究团队首次发现患者体内存在特异性单克隆CD8+ T细胞群。这些细胞高表达JAK2、JAK3及STAT1基因，提示JAK-STAT通路异常激活（图1、图2）。
图1. 患者PBMCs的ScRNA - seq分析
图2. 单细胞TCR测序揭示抗GABAA受体脑炎患者效应CD8 T细胞中TCR的特异性克隆利用1。
2.胸腺瘤抗原LMO5驱动免疫异常
患者胸腺瘤中检测到肿瘤抗原LMO5的异常表达，并通过蛋白互作实验证实其与CD8+ T细胞表面TCR的交叉反应性。体外实验表明，LMO5可激活JAK-STAT通路并诱导T细胞增殖，而JAK抑制剂托法替尼（Tofacitinib）可有效抑制该过程（图3）。
图3. 通过使用托法替尼抑制LMO5诱导的CD8+ T细胞增殖。
3.托法替尼治疗取得临床疗效
基于上述机制研究，团队对一例难治性患者启用托法替尼治疗。治疗后患者意识状态显著改善，脑部病灶缩小，抗体滴度下降，证实JAK-STAT通路靶向治疗的有效性（图4）。
图4. 患者的临床病程和治疗史
研究意义
本研究首次揭示了抗GABAA受体脑炎中单克隆CD8+ T细胞异常增殖及JAK-STAT通路的关键作用，并创新性提出肿瘤抗原LMO5驱动免疫应答的分子机制。靶向信号通路治疗的成功应用为难治性患者提供了个体化治疗范例，为未来开发免疫靶向药物奠定了科学基础。
致谢
参与本研究的专家名单：
中山大学附属第三医院——邱伟、陆正齐、舒崖清、黄瑀、李惠璐、李启慧、李志彬、陈健宁、李建芳、方羚、李静、刘立保
南方医科大学——黄仲曦
江西中医药大学——彭富华
三九脑科医院——王展航、叶锦龙
SequMed 生物医药技术学院——罗永健
中山大学附属第八医院——卢意
本研究获国家自然科学基金 (82371354、82071343、81701188、81971140、82271377)、广州市科技重点研发计划(2023B03J1347)、广州市校(院)联合基金(202201020415 )、广东省基础与应用基础研究基金(2021A1515010393)支持，壹迈生物技术公司董先辉给予了技术支持。特此致谢！
