NC｜我院纳米医学中心、超声科联合厦门大学合作研发可植入型载药支架通过级联免疫反应抑制肿瘤术后复发和转移
近日，我院纳米医学中心李明强研究员、陶玉研究员团队联合厦门大学何伟玲教授团队在国际知名学术期刊Nature Communications发表题为“Cascaded immunotherapy with implantable dual-drugdepotssequentiallyreleasing STiNG agonists andapoptosis inducers”的研究论文。我院纳米医学中心李明强研究员、陶玉研究员、许彦腾助理研究员和厦门大学何伟玲教授为共同通讯作者，我院超声科李凯主任医师、余萱医生和纳米医学中心许彦腾助理研究员为共同第一作者。
▲原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56407-7
然而，由于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性和异质性，仅依赖ICD诱导的治疗策略难以实现残余病灶的完全清除。因此，开发基于多机制协同调控的新型术后协同治疗策略，已成为当前肿瘤治疗领域兼具重要科学意义和临床价值的核心挑战。
激活肿瘤细胞或抗原呈递细胞（APCs）内STING-IFNβ通路可增强免疫介导的肿瘤杀伤作用。然而，较低的细胞膜通透性和对磷酸二酯酶的敏感性，限制了经典核苷酸类STING激动剂在免疫治疗中的应用。最近研究发现，非核苷酸类STING激动剂MSA-2具有优异的体内稳定性和细胞摄取效率，且毒副作用较低。但与其他STING激动剂类似，由于激活后的STING蛋白会通过溶酶体途径快速降解，MSA-2仍面临作用时间短的瓶颈问题。针对此，该研究设计了一种三明治结构的原位植入型载药支架（MS-DF-MS）。该智能递送系统通过化疗和免疫治疗级联自强化协同作用，实现了治疗效果的正向循环放大，高效抑制术后肿瘤复发和转移（图1）。
图1 研究示意图。a 制备负载DOX的内层静电纺丝；b 3D打印负载MSA-2的外层水凝胶支架；c 构建小鼠皮下肿瘤切缘阳性模型、原位植入三明治结构复合支架、局部缓控释双药以及免疫治疗和化疗的自强化协同作用杀灭肿瘤的机制。
所开发的三明治结构双药储库（MS-DF-MS）采用先进的剂型工程技术实现时空序贯给药：通过3D打印技术构建的外层三维水凝胶支架负载STING激动剂MSA-2，而内层PLGA静电纺丝纤维膜则包载化疗药物DOX。如图2所示，该系统的创新之处在于利用材料的物理屏障效应与药物溶解特性的协同作用，在外层水凝胶快速释放MSA-2后，内层静电纺丝膜才启动DOX的缓释程序，形成精准的药物释放动力学调控。
图2 双药储库的理化特性。a 负载DOX的内层PLGA静电纺丝、负载MSA-2的外层3D打印水凝胶支架及三明治结构双药储库的制备示意图和外观图；b 以上三种结构的扫描电镜图；c–d 负载DOX的静电纺丝的纤维直径分布图（c）和荧光图（d）；e–f 3D打印水凝胶墨水的流变学特性；h–k、MSA-2和DOX的缓释曲线。
机制研究揭示，前序释放的MSA-2通过双重机制启动抗肿瘤免疫应答：一方面激活肿瘤细胞和APCs内STING-IFNβ信号轴，促进I型干扰素分泌和抗原呈递能力提升；另一方面诱导内质网应激反应，触发肿瘤细胞ICD。随后释放的DOX不仅通过经典ICD途径释放大量DAMPs和TAAs，其引发的线粒体损伤还可释放内源性dsDNA片段，形成STING通路的持续激活信号。值得注意的是，该研究阐明MS-DF-MS通过诱导微管解聚，干扰STING蛋白的溶酶体转运，从而突破性实现STING-IFNβ信号通路持续性激活的机制（图3）。这一发现从分子层面解决了传统STING激动剂作用时间短和ICD诱导剂免疫激活效率低的两大技术瓶颈。
图3 瘤内STING-IFNβ通路的激活和自强化机制。a–f术后肿瘤经双药储库辅助治疗前后的全转录组测序和组学分析；g–i 肿瘤细胞经双药储库和M1巨噬细胞共处理后胞内溶酶体和STING的荧光图（g）、共定位图（h）和皮尔森系数比较分析（i）；j–k 肿瘤细胞经双药储库和M1巨噬细胞共处理后胞内STING阳性的流式分布图（j）和统计分析（k）；l 肿瘤细胞经双药储库和M1巨噬细胞共处理后微管形态的荧光图；m 机制图：炎性因子刺激活化胞内NF-κB，解聚微管，削弱其导轨作用，避免STING导入溶酶体被降解。
动物实验显示，将MS-DF-MS植入术后瘤床可建立长效免疫微环境调控体系。该时空序贯给药系统通过三个阶段产生级联放大效应：MSA-2启动先天免疫应答，DOX增强抗原释放，STING通路持续激活形成免疫记忆。这种基于材料工程与分子机制协同创新的多维度免疫激活策略，为实体瘤术后综合治疗提供了具有临床转化潜力的解决方案。
