【中心科研】Journal of Neuroinflammation丨邱伟/蔡蔚/陆正齐团队发现脑脊膜微环境介导自身免疫性脱髓鞘新机制
研究背景
多发性硬化（Multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，多发于青壮年群体，2018年被列入国家首批罕见病目录。反复的炎性脱髓鞘发作与进行性神经退行性变，致使 MS 患者面临显著的肢体运动障碍、感觉异常及认知功能下降等残疾风险。
脑脊膜作为连接颅骨、脊柱骨骨髓与中枢神经系统的关键界面，是调控早期自身免疫与炎症反应潜在的重要位点。脑脊膜淋巴系统不仅承担着脑内代谢废物的清除与转运功能，更参与调控中枢神经系统免疫与炎症反应。然而脑脊膜以及脑脊膜淋巴系统如何参与神经系统自身免疫性疾病的病理过程仍有待进一步探讨。
中山大学附属第三医院脑病中心邱伟教授、蔡蔚副研究员和陆正齐教授团队于Journal of Neuroinflammation杂志上发表了题为 “Meningeal lymphatics orchestrate vertebral neutrophils via a Hex1Cer - NETs axis to promote autoimmune neuroinflammation” 的研究论文，这一研究揭示了多发性硬化中脑脊膜淋巴内皮细胞通过 Hex1Cer-NETs 轴调控脊椎骨髓来源中性粒细胞，从而介导T细胞浸润的细胞分子机制。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s12974-026-03994-x
关键发现
该研究首先通过对多发性硬化（MS）患者的核磁共振（MRI）影像及扩展残疾状态量表（EDSS）评分分析发现，存在脑脊膜强化的 MS 患者 EDSS 评分更高。进一步利用 EAE 动物模型探究发现，脊膜上存在中性粒细胞的极早期浸润及 NETs 形成。通过局部骨髓辐照清除及流式细胞术揭示脊椎骨髓是EAE模型脊膜中性粒细胞重要来源。
图1 在 EAE 早期阶段，脊椎骨髓来源的中性粒细胞浸润脑脊膜
接着，通过鞘内注射药物抑制脊膜淋巴管功能，发现脊膜NETs的形成显著减少，且EAE小鼠模型疾病评分与发病率显著下降。
图2 阻断脑脊膜淋巴管（mLVs）可抑制 NETs 形成使EAE小鼠病情缓解
然后，团队通过多重模型证实了脑脊膜淋巴管具有引流髓鞘碎片的功能。体外共培养实验结合脂质组学进一步揭示，脑脊膜淋巴管内皮细胞（mLECs）在引流髓鞘碎片后，会特异性产生 Hex1Cer（单己糖神经酰胺），进而诱导中性粒细胞 NETs 释放。
图3 经淋巴管引流的髓鞘碎片可激活淋巴管内皮细胞（LECs），从而促进 NETs 的形成
图4 LECs 来源的己糖神经酰胺（Hex1Cer）是促进 NETs 形成的关键脂质介质
同时，抑制NETs形成或清除脑脊膜上中性粒细胞均可显著降低EAE小鼠的炎性脱髓鞘病情。通过分析单细胞测序数据与EAE小鼠体内实验验证NETs通过SELPLG-SELL（CD162-CD62L）轴介导T细胞浸润促进疾病发生、发展。
图5 脑脊膜 NETs 通过 SELPLG-SELL 轴促进致病性T细胞浸润
最后，该团队基于“老药新用”的理念，在EAE小鼠体内鞘内注射西维来司他靶向脑脊膜微环境，显著缓解了 EAE 小鼠的病情。
图6 应用 Sivelestat 局部药物抑制脑脊膜NETs形成使EAE小鼠病情缓解
结论
本研究发现脑脊膜淋巴管引流髓鞘碎片后分泌的 Hex1Cer 能够特异性刺激脊椎骨髓来源的中性粒细胞 NETs 形成，并通过 SELPLG-SELL 轴进一步促进致病性 T 细胞浸润中枢神经系统，从而促进自身免疫性炎性脱髓鞘发生、发展。而靶向阻断 Hex1Cer-NETs 信号轴能够有效干预病情进展，最终减缓EAE动物模型的神经功能障碍发生、发展。本研究完善了MS脑脊膜微环境驱动神经炎症致病机理的理论研究，并为 MS 早期精准靶向干预提供了新的策略和方向，为多发性硬化症（MS）的极早期拦截提供了新的潜在靶点。
研究团队
孙闻萱、谭涵樟为共同第一作者，邱伟、蔡蔚、陆正齐为共同通讯作者。该研究得到了中山大学附属第三医院实验医学部韩晓燕及丘秀生等的支持和帮助。
