Adv Sci | 中山三院何留民/戎利民团队通过机械调节Il11ra1/Itga11成纤维细胞靶向瘢痕促脊髓损伤轴突生长

发布人：精神与神经疾病研究中心 发布日期：2025-09-15

以下文章转载自iNature，作者一柚

纤维化瘢痕仍然是脊髓损伤 (SCI) 后轴突再生的关键障碍。目前的策略主要集中在去除细胞外基质 (ECM) 成分，而忽略了其在维持组织完整性方面可有可无的作用。

2025年9月9日，中山大学附属第三医院何留民/戎利民团队在Advanced Science在线发表题为“Targeting Fibrotic Scarring by Mechanoregulation of Il11ra1+/Itga11+ Fibroblast Patterning Promotes Axon Growth after Spinal Cord Injury”的研究论文。该研究报道，由透明质酸-移植物-多巴胺和 HRR 肽组成的集成水凝胶的机械强度可引导成纤维细胞迁移，从而决定 ECM 的沉积。

与脊髓强度匹配的机械强度可诱导成纤维细胞排列，将纤维化瘢痕重塑为平行基质，而与脊髓强度不同的机械强度则无法做到这一点。机械研究发现了一个先前未知的 Il11ra1+/Itga11+ 成纤维细胞亚群，该亚群通过机械转导信号级联 LRP6/β-Catenin/MMP7 与排列浸润和平行 ECM 密切相关，从而促进轴突再生并增强病变区域内的神经连接。该研究揭示了通过操纵纤维化疤痕的细胞成分来重塑纤维化进展的机械转导机制，为发现解决脊髓损伤后纤维化的潜在治疗靶点提供了新的见解。

image-20250918103036-1
脊髓损伤 (SCI) 后，由于细胞外基质 (ECM) 过度沉积和紊乱，形成纤维化瘢痕，阻碍轴突再生。目前主流治疗方法侧重于去除纤维化瘢痕，例如降解 ECM 分子、消耗瘢痕形成成纤维细胞或诱导其迁移缺陷。然而，纤维化瘢痕在维持组织完整性和封闭病变方面起着不可或缺的作用。此外，纤维化 ECM 还作为支架，基于整合素依赖的轴突-底物相互作用引导轴突再生。即使在疾病状态下，ECM 也对协调细胞和组织的功能至关重要。因此，考虑到纤维化瘢痕的成分复杂性和功能依赖性，将其归类为神经再生抑制剂是武断的。因此，深入了解纤维化的调控机制对于发现新的靶点并制定脊髓损伤修复策略至关重要。

由于细胞外基质蛋白由驻留细胞（主要是高分泌成纤维细胞）分泌，脊髓损伤后细胞表型和功能的改变在纤维化进展中起着至关重要的作用。在此背景下，关注环境因素而非单个分子诱导的细胞反应的方法可能为阐明脊髓损伤后纤维化瘢痕形成机制提供更有利的替代方案。细胞外基质清除的程度尚未确定，且难以掌握。因此，其临床转化潜力尚不明确。迫切需要对纤维化调控机制的新认识，以制定治疗纤维化瘢痕的策略。最近的进展突出了响应纤维化及其瘢痕形成的机械转导途径的演变，其中机械转导将机械力转化为生化刺激，并对多种病理生理过程产生影响。因此，从机械生物学的角度来看，机械医学概念在纤维化治疗中的应用前景广阔。

环境机械强度是调节细胞增殖、分化和迁移的关键生物力学指标。已有文献记载，细胞倾向于向机械强度增加的基质迁移，这种现象被称为硬膜外趋化。然而，Isomursu等人观察到胶质瘤细胞定向迁移至较软区域，这被定义为负性硬膜外趋化。尽管机械转导途径在引导细胞迁移方面取得了进展，但细胞内信号传导的复杂演变及其对细胞表型的下游控制，以及与基质组织的关联仍然不清楚。解答这些问题有助于理解瘢痕形成的潜在机制，并重点关注机械转导途径与其治疗意义之间的关系。

在本研究中，作者将由透明质酸-接枝物-多巴胺 (HADA) 和设计肽 HGF-(RADA)4-DGDRGDS (HRR) 组成的不同机械强度的整合水凝胶移植到脊髓损伤 (SCI) 病变中，并研究了机械转导对脊髓损伤后纤维化的影响。本研究旨在揭示机械转导在纤维化中发挥作用的分子机制，并为解决脊髓损伤后纤维化瘢痕提供潜在的治疗靶点。此外，作者的研究也可能为发现对抗纤维化和瘢痕形成的潜在治疗干预措施提供参考。

image-20250918103051-2

图1具有机械强度梯度的HADA/HRR水凝胶的制备和表征。（图源自Advanced Science）

 
参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513476