【中心科研】Brain Behavior and Immunity|中山三院脑病团队揭示自身免疫脑炎血脑屏障破坏新机制

发布人：精神与神经疾病研究中心 发布日期：2025-08-01

近日，我院脑病团队在国际知名期刊Brain, Behavior, and Immunity（中科院一区，Top期刊）发表了题为 “IRF7 in peripheral monocytes drives BBB disruption in anti-NMDAR encephalitis”的研究论文。中山三院脑病中心李启慧硕士研究生、肖丽副主任医师、李建芳副主任医师、黄瑀硕士研究生为共同第一作者，脑病中心邱伟教授、蔡蔚副研究员、舒崖清主任医师为共同通讯作者。该研究得到了华南农业大学孙坚、江西中医药大学彭富华等专家的支持。

 

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原文链接 https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.07.026

 

研究背景

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是一种严重的自身免疫性神经系统疾病，也是自身免疫脑炎中最常见的一种类型。该病的病因及发病机制尚不完全清楚。现阶段抗NMDAR脑炎缺乏针对性治疗手段，主要予激素、丙种球蛋白等免疫调节治疗，部分患者预后极差，不仅给患者生活工作造成严重的影响，同时也给患者家庭和社会带来了沉重的负担。因此，聚焦抗NMDAR脑炎的发病机制，寻找新的治疗靶点尤为迫切。

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏是抗NMDAR脑炎发病的关键因素之一，其中单核细胞在促进BBB破坏过程中起了重要作用，但具体机制不清楚。因此，深入探究抗NMDAR脑炎的BBB破坏机制，对于阐明疾病的发病机制，并开发精准治疗靶点具有重要意义。

 

研究概述

1. 研究团队分析抗NMDAR脑炎临床队列数据，发现抗NMDAR脑炎患者存在BBB破坏，且其破坏严重程度（BBB影像标志物Bave, BBB生化标志物Qalb）与单核细胞数量呈成正比（图1）。

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图1. 临床队列发现抗NMDAR脑炎BBB破坏且与外周单核细胞呈正比

2. 为了进一步探索抗NMDAR脑炎单核细胞活化的驱动因素，研究团队利用单细胞测序分析外周单核细胞基因表达图谱，发现在抗NMDAR脑炎单核细胞中IRF7基因表达明显升高（图2）。据此，团队推测IRF7驱动单核细胞活化，继而参与抗NMDAR脑炎BBB破坏。

 

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图2. 单细胞测序发现IRF7基因在外周单核细胞表达升高

 

3. 为了进一步证明上述推论，研究人员首先构建抗NMDAR脑炎主动模型小鼠，即利用NR1肽段诱导主动免疫小鼠模型，小鼠不仅产生了抗NMDAR自身抗体，且神经元NMDAR亚基蛋白表达下降，还成功模拟了抗NMDAR脑炎临床表型（图3）。

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图3. 抗NMDAR脑炎主动模型建立

同时，研究人员还发现模型小鼠的外周单核细胞、浸润脑内的单核细胞均增多，及单核细胞IRF7表达增多；且模型小鼠单核细胞数量、IRF7表达量与部分行为学相关（图4）。

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图4. 抗NMDAR脑炎模型小鼠外周及脑内的单核细胞及IRF7表达增多

 

4. 为了进一步阐明IRF7驱动单核细胞活动参与抗NMDAR脑炎BBB破坏机制，研究人员首先利用IRF7基因敲除小鼠（IRF7-KO小鼠）制备模型小鼠，发现相比野生型（WT）模型小鼠，IRF7-KO模型小鼠不仅抗NMDAR抗体产生减少，而且小鼠行为学也得以改善（图5）。

 

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图5. IRF7-KO模型小鼠抗体产生及行为学均改善

 

同时，研究人员也发现在IRF7-KO模型小鼠中，保护BBB完整性的关键蛋白Claudin-5表达显著增多， BBB破坏的相关指标得到明显缓解（图6A、B）。进一步体外实验也揭示，IRF7很可能是通过调控Tmp1/Mmp8/IL1b等因子的表达，影响BBB的完整性（图6C-E）。

 

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图6. 体内、体外BBB实验结果

 

研究意义

本研究将临床观察与分子机制研究相结合，首次阐明了外周髓系单核细胞在自身免疫脑炎的作用机制，发现单核细胞驱动的IRF7通路是抗NMDAR脑炎中血脑屏障病理的核心。这一发现不仅深化了对疾病本质的理解，更为未来开发靶向IRF7通路的精准诊断和新型治疗策略奠定了坚实的理论基础，具有重要的临床转化前景。

 

 

课题组博士后招聘

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博士后合作导师

舒崖清

中山大学附属第三医院神经内科副主任，主任医师。担任国际神经修复学会中国委员会神经免疫分会常委、中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专业委员会常务委员、中国免疫学会神经免疫分会委员、中国卒中学会免疫分会委员、中国医药教育协会神经免疫专业委员会委员、中国卒中学会第二届青年理事、广东省卒中学会儿童卒中与免疫分会副主任委员、广东省神经科学学会常务理事、广东省医学会临床研究与转化学组副组长。主持国家自然科学基金面上，广东省自然科学基金面上，广州市重点研发等8项。以（共同）第一作者或通讯作者在Annals of Neurology、Neurology、Nature communications、 Cell reports, JNNP、Journal of Neuroinflammation等期刊发表国际高水平期刊论文40余篇。主编专著《神内内科疾病临床精要》。入选中山大学附属第三医院“第一届重大人才培育计划”人才项目等。

 

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