邱伟/蔡蔚/陆正齐团队发现脑脊膜微环境介导自身免疫性脱髓鞘新机制

多发性硬化（Multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，多发于青壮年群体，2018年被列入国家首批罕见病目录。反复的炎性脱髓鞘发作与进行性神经退行性变，致使 MS 患者面临显著的肢体运动障碍、感觉异常及认知功能下降等残疾风险。

脑脊膜作为连接颅骨、脊柱骨骨髓与中枢神经系统的关键界面，是调控早期自身免疫与炎症反应潜在的重要位点。脑脊膜淋巴系统不仅承担着脑内代谢废物的清除与转运功能，更参与调控中枢神经系统免疫与炎症反应。然而脑脊膜以及脑脊膜淋巴系统如何参与神经系统自身免疫性疾病的病理过程仍有待进一步探讨。

中山大学附属第三医院脑病中心邱伟教授、蔡蔚副研究员和陆正齐教授团队于Journal of Neuroinflammation杂志上发表了题为 “Meningeal lymphatics orchestrate vertebral neutrophils via a Hex1Cer-NETs axis to promote autoimmune neuroinflammation”的研究论文，这一研究揭示了多发性硬化中脑脊膜淋巴内皮细胞通过 Hex1Cer-NETs 轴调控脊椎骨髓来源中性粒细胞，从而介导T细胞浸润的细胞分子机制。

图1 文章信息

研究首先通过对多发性硬化（MS）患者的核磁共振（MRI）影像及扩展残疾状态量表（EDSS）评分分析发现，存在脑脊膜强化的 MS 患者 EDSS 评分更高。进一步利用 EAE 动物模型探究发现，EAE脱髓鞘小鼠脊膜上存在免疫细胞浸润，其中，中性粒细胞出现极早期浸润并产生胞外诱捕网（NETs）。研究进一步通过脊柱脱钙后染色与局部骨髓辐照清除实验揭示脊椎骨髓是EAE模型脊膜中性粒细胞重要来源。研究观察到EAE小鼠疾病早期NETs主要分布在脑脊膜淋巴管（mLV）附近，抑制mLV功能后，脊膜NETs的形成显著减少，且EAE小鼠模型疾病评分与发病率显著下降。mLV被认为具有转运和清除脑内代谢物的功能，该研究通过EAE小鼠、铜腙小鼠、局部脱髓鞘模型等多重模型证实了mLV具有引流髓鞘碎片的功能。脑脊膜淋巴管内皮细胞（mLECs）在引流髓鞘碎片后，会特异性产生 Hex1Cer（单己糖神经酰胺），进而诱导中性粒细胞NETs释放。阻断引流后Hex1Cer的产生，可以减少NETs释放，同时，抑制NETs形成或清除脑脊膜上中性粒细胞均可显著降低EAE小鼠的炎性脱髓鞘病情。最后，单细胞测序提示发生NETs的中性粒细胞通过Selplg-Sell与淋巴细胞互作，阻断EAE小鼠SELPLG-SELL（CD162-CD62L）轴，总T细胞、Th1细胞与Th17细胞浸润均显著减少，揭示NETs通过介导T细胞浸润促进疾病发生、发展。团队基于“老药新用”的理念，在EAE小鼠体内鞘内注射西维来司他靶向脑脊膜微环境，显著缓解了EAE 小鼠的病情。

图2 机制图

本研究发现脑脊膜淋巴管引流髓鞘碎片后分泌的 Hex1Cer 能够特异性刺激脊椎骨髓来源的中性粒细胞 NETs 形成，并通过 SELPLG-SELL 轴进一步促进致病性 T 细胞浸润中枢神经系统，从而促进自身免疫性炎性脱髓鞘发生、发展。而靶向阻断 Hex1Cer-NETs 信号轴能够有效干预病情进展，最终减缓EAE动物模型的神经功能障碍发生、发展。本研究完善了MS脑脊膜微环境驱动神经炎症致病机理的理论研究，并为 MS 早期精准靶向干预提供了新的策略和方向为多发性硬化症（MS）的极早期拦截提供了新的潜在靶点。

孙闻萱、谭涵樟为共同第一作者，邱伟、蔡蔚、陆正齐为共同通讯作者。该研究得到了中山大学附属第三医院实验医学部韩晓燕及丘秀生等的支持和帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12974-026-03994-x