【中心科研】Nature Aging丨中山三院脑病中心陆正齐团队揭示大脑衰老新机制，为“治未病”提供精准干预靶点

边界巨噬细胞的异常活化与迁移体释放加速脑老化进程

研究团队聚焦于脑内重要的免疫屏障细胞——边界相关巨噬细胞（BAMs），此类细胞分布于脑—脑脊液和脑—血屏障界面，是维持大脑稳态的“边防卫士”。然而，在衰老或早期神经退行性变的病理状态下（如β淀粉样蛋白/Aβ累积），BAMs功能发生异常，其不仅呈现衰老样表型（功能衰退、炎症因子分泌增加），还大量生成一种称为“迁移体”的特殊细胞器。迁移体作为细胞间通讯的“快递包裹”，在该研究中被首次发现其可携带衰老相关信号分子（AIM蛋白），并从BAMs传递至小胶质细胞（大脑固有免疫系统的免疫清除者）。

衰老信号的“级联放大”：从局部免疫紊乱到全脑微环境恶化 

研究团队通过高分辨率成像和分子追踪技术证实，迁移体被小胶质细胞摄取后，其携带的AIM蛋白通过激活CD16受体，触发小胶质细胞的双重反应：一方面加剧其衰老和炎症状态，另一方面抑制其对淀粉样蛋白、髓鞘碎片等的清除。这种放大效应会形成恶性循环，导致神经炎症扩散、神经元功能受损，最终引发认知障碍。该机制揭示了衰老信号在脑内的动态传播路径，为理解多种神经退行性疾病的共性病理过程提供了新视角。

精准干预：靶向迁移体，逆转衰老相关认知缺陷

基于上述机制，团队开发了一种靶向TSPAN4（迁移体形成关键蛋白）的siRNA脂质体。在老年小鼠模型中，该干预显著抑制了BAMs迁移体的生成，阻断了衰老信号向小胶质细胞的传递。治疗后，小鼠脑内免疫衰老标志物减少、Aβ沉积下降，认知功能得到显著改善。这种靶向特定细胞器的新型干预策略，避免了传统广谱抗炎或细胞清除疗法的局限性，为临床实现精准神经保护提供了可能。

从“治已病”到“治未病”的范式转变

该研究发现迁移体作为可调控的衰老信号载体，为阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的早期干预提供了窗口期。未来或可开发血液或脑脊液中迁移体相关标志物的检测方法，实现疾病的超早期预警。在脑健康领域，通过阻断衰老信号的传播链，有望延缓甚至预防神经退行性疾病的发生。这与中医“未病先防”的理念高度契合，也为现代医学的精准预防提供了范例。

研究提示，针对免疫微环境的调控可能是维持老年脑健康的关键所在。未来可探索如生活方式干预、免疫调节药物等的联合治疗策略，从多维度改善衰老对脑健康的损害。

目前，团队正优化靶向递送系统，大力推动研究成果向临床转化。未来，我们有望通过早期筛查和精准干预，让更多老年人享有高质量的晚年生活。

该研究由中山三院神经内科团队主导，联合中山大学肿瘤防治中心合作完成，是神经退行性疾病研究领域的重要突破。陆正齐教授、蔡蔚副研究员与刘强教授担任通讯作者；胡梦颜博士后、康新梅博士后及刘芷若硕士研究生为共同第一作者。